Los anticuerpos anti-histonas (AHA) se dirigen contras las histonas libres o histonas unidas al ácido desoxirribonucleico (ADN). Las histonas son proteínas básicas muy conservadas, existen cinco fracciones, la histona H1 de unión y el resto de las fracciones de histonas como H2A, H2B, H3 y H4. Los anticuerpos anti-histonas pueden ser de isotipo IgG, que es el más específico, o de isotipo IgM.  Estos anticuerpos están presentes en más del 95% de los pacientes con LEIF inducido por procainamida, hidralazina, clorpromazina y quinidina, y en menor proporción con otros medicamentos menos frecuentes, como interferón-α o sulfasalazina. Sin embargo, los anticuerpos anti-histonas no son exclusivos para LEIF, ya que también se encuentran en un 75% de los casos de LES idiopático. Los anticuerpos anti-histonas producidos en pacientes con tratamiento con procainamida, hidralazina, quinidina, acebutolol, penicilamina, isoniazida y clorpromazina presentan características inmunológicas casi idénticas, lo que sugiere una vía común de inicio de la autoinmunidad. Los anticuerpos anti-histonas en el LEIF se pueden formar contra el complejo del dímero de histona H2A-H2B y ADN, o contra el tetrámero H1 y H3-H4. Sin embargo, los anticuerpos en el LES se dirigen principalmente contra las subunidades individuales de histonas H1, H2A, H2B y H3.