El anticuerpo anti-Sm es una inmunoglobulina dirigida contra ribonucleoproteínas nucleares pequeñas (snRNP) que forman parte del espliceosoma (complejo multiproteico encargado del empalme del ARN). Se ha encontrado que este es el anticuerpo más específico para LES, con una especificidad cercana al 97%. Sin embargo, solo se encuentra en el 5-30% de los pacientes con esta enfermedad, por lo que su ausencia no descarta la misma. Por su alta especificidad hace parte de los criterios de clasificación del «Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC)», así como los criterios del ACR para la clasificación de LES. Estos anticuerpos se consideran clínicamente relevantes en el contexto de un paciente con sospecha de LES y quien presenta un anti-dsADN negativo. En la mayoría de los casos estos anticuerpos se encuentran positivos junto con los anti-RNP