La proteína epididimal humana 4 (HE4, también conocida como WFDC2) pertenece a la familia de proteínas ácidas séricas nucleares de 4 enlaces disulfuro (WFDC), de las que se supone presentan características propias de los inhibidores de la tripsina. En su forma glucosilada madura, la proteína tiene un peso molecular de aproximadamente 20‑25 kDa y consta de una monocadena polipeptídica con dos dominios WFDC. Originalmente se creyó que la expresión de HE4 era específica del epidídimo. Pero recientemente se descubrió que la HE4 tiene una baja expresión en los epitelios de los tejidos respiratorio y reproductivo, mientras que su expresión es alta en el tejido del cáncer ovárico. Asimismo se han detectado altos niveles de secreción en el suero de pacientes con cáncer ovárico. El cáncer ovárico es la séptima causa de muerte femenina por cáncer a nivel mundial. Representa el tumor ginecológico más letal pero puede curarse cuando se detecta a tiempo y se trata por un cirujano experimentado. Ahora bien, los síntomas de cáncer ovárico son a menudo vagos e inespecíficos. Así que la mayoría de los carcinomas ováricos se detectan en una fase tardía disminuyendo la tasa de supervivencia de pacientes al cabo de 5 años desde el 90 % en la fase I hasta inferior al 20 % en la fase IV. Empleada como único marcador tumoral, la HE4 tiene una alta sensibilidad para detectar el cáncer ovárico, especialmente en la fase I de la enfermedad que es la fase asintomática. La sensibilidad más alta (76.4 %) junto con una especificidad del 95 % se obtuvo al combinar el test HE4 con el test CA 125. La determinación combinada de CA 125 y HE4 puede contribuir a decidir si una masa pélvica es benigna o maligna en mujeres pre y postmenopáusicas. Aplicados conjuntamente, los dos marcadores tumorales CA 125 y HE4 pueden predecir con mayor exactitud la malignidad que si se aplican por separado. Huhtinen et al. indicaron una sensibilidad del 78.6 % con una especificidad del 95 % en el diagnóstico diferencial entre carcinomas ováricos y quistes del endometrio. Moore et al. indicaron una exactitud del 94 % en la identificación de masas pélvicas benignas y malignas al combinar los valores de CA 125 y de HE4 en el así llamado algoritmo ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm). Además, las concentraciones de HE4 están correlacionadas con la respuesta clínica a la terapia y el estado de las recidivas en mujeres con carcinoma ovárico diagnosticado por tomografía computada. Por esta razón, la HE4 puede convertirse en un importante marcador precoz de recidivas.