El sistema de complemento puede activarse por la vía clásica y por la vía alternativa. El factor de complemento C4 participa en la activación a través de la vía clásica. Si bien la disminución de C4 es común, raras veces falta por completo.

El C4 está disminuido o falta por completo en enfermedades del inmunocomplejo, el lupus eritematoso sistémico (LES), la tiroiditis autoinmune y la dermatomiositis juvenil. En pacientes con deficiencia de C4, el LES muchas veces puede detectarse precozmente y la enfermedad no es tan grave como en pacientes con niveles normales del complemento.

El C4 está disminuido en infecciones como la meningitis bacteriana y vírica, la sepsis por estreptococos y estafilococos y la neumonía. La determinación adicional de C4 en pacientes con valores disminuidos del factor C3 del complemento permite una diferenciación ulterior. Si en estos casos la concentración de C4 es normal, es probable que la activación se efectúe por la vía alternativa.

La determinación de C4 se emplea principalmente para el seguimiento de los valores reducidos del complemento en sangre. La formación de C4, por ser una proteína de fase aguda, se acelera durante procesos inflamatorios.

Su concentración se incrementa en enfermedades infecciosas sistémicas, estados inflamatorios crónicos no infecciosos (especialmente en la poliartritis crónica) y en situaciones fisiológicas especiales (durante la gestación). En estos casos, el aumento raramente duplica el valor normal y puede ocultar una reducción del consumo del complemento